Тасигна, 200 мг, капсулы, 120 шт.

Капсулы — твердые желатиновые, непрозрачные, светло-желтого цвета, с осевой маркировкой «NVR/TKI» чернилами красного цвета.

Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Нилотиниб эффективно ингибирует тирозинкиназную активность Bcr-Abl онкопротеина клеточных линий и первично положительных по филадельфийской хромосоме (Ph-положительных) лейкозных клеток.

Препарат обладает высоким сродством к участкам связывания с АТФ и, таким образом, оказывает выраженное ингибирующее влияние на свободный тип Bcr-Abl онкопротеина, а также демонстрирует активность в отношении иматиниб-резистентных 32/33 мутантных форм Bcr-Abl-тирозинкиназы, за исключением T315I мутации. Нилотиниб селективно ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеточных линий и Ph-позитивных лейкозных клеток у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ).

Нилотиниб не оказывает или оказывает незначительное влияние на другие известные протеинкиназы (включая киназу белков семейства Src), кроме киназ, имеющих рецепторы к факторам роста тромбоцитов, Kit-рецепторы и эфриновые рецепторы. Ингибирование протеинкиназ данного типа происходит при концентрациях препарата в пределах диапазона терапевтических доз, рекомендованных для лечения ХМЛ при пероральном приеме.

Текущие клинические исследования, посвященные оценке эффективности применения нилотиниба у пациентов с непереносимостью или резистентностью к иматинибу (в хронической фазе и фазе акселерации), показали, что большой цитогенетический ответ составил 52%. Причем этот эффект развивался достаточно быстро — в течение первых 3 мес терапии (медиана — 2,8 мес) — и сохранялся на фоне продолжающегося лечения препаратом.

Всасывание. После приема внутрь абсорбция нилотиниба составляет около 30%. Среднее T_max препарата в плазме крови составляет около 3 ч. У здоровых добровольцев при одновременном приеме препарата с пищей C_max и AUC нилотиниба увеличивались на 112 и 82% соответственно, по сравнению с применением его натощак. При приеме препарата через 30 мин или 2 ч после приема пищи биодоступность нилотиниба повышается на 29 и 15% соответственно.

Распределение. Соотношение «кровь-плазма» для нилотиниба составляет 0,68. In vitro связывание с белками плазмы — около 98%.

C_SS нилотиниба достигалась к 8-му дню и была в меньшей степени дозозависимой, чем системная концентрация, повышающаяся с увеличением дозы более 400 мг, по сравнению с однократно принятой дозой. Суточная C_SS нилотиниба в плазме была на 35% выше при применении в дозе 400 мг 2 раза/сут, чем при применении в дозе 800 мг 1 раз/сут. Не было отмечено значительного увеличения C_SS нилотиниба при повышении дозы от 400 мг 2 раза/сут до 600 мг 2 раза/сут. Повышение плазменной концентрации нилотиниба в период между применением первой дозы и достижением C_SS отмечалось примерно в 2 раза при приеме препарата 1 раз/сут и в 3,8 раза — при двукратном применении.

Метаболизм. У здоровых добровольцев основными путями метаболизма нилотиниба являются окисление и гидроксилирование. В плазме крови нилотиниб циркулирует в основном в неизмененном виде. Все метаболиты нилотиниба обладают незначительной фармакологической активностью.

Выведение. После однократного применения нилотиниба у здоровых добровольцев более 90% дозы выводится в течение 7 дней, в основном с калом. 69% препарата выводится в неизмененном виде. T_1/2 при многократном применении суточной дозы составлял приблизительно 17 ч.

Индивидуальные различия фармакокинетики среди пациентов были от умеренных до выраженных.

Лечение положительного по филадельфийской хромосоме хронического миелолейкоза в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

Противоопухолевый препарат, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Внутрь, проглатывая целиком, запивая водой, через 2 ч после еды.

Препарат Тасигна^® следует принимать 2 раза в сутки (каждые 12 ч). После применения препарата Тасигна^® принимать пищу можно не ранее чем через 1 ч.

Для пациентов с затрудненным глотанием возможно растворение содержимого капсул в 1 ч.ложке яблочного пюре непосредственно перед приемом. Для растворения содержимого капсул следует использовать только яблочное пюре. Содержимое капсул не следует растворять более чем в 1 ч.ложке яблочного пюре.

В случае пропуска очередной дозы не следует производить дополнительный прием препарата, необходимо принять следующую назначенную дозу препарата Тасигна^®.

Перед началом, через 7 дней после начала и в процессе лечения препаратом рекомендуется проводить ЭКГ-исследование.

Перед применением препарата при необходимости следует проводить коррекцию гипомагниемии и гипокалиемии. В процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию калия и магния в сыворотке крови, особенно у пациентов с риском развития метаболических нарушений.

На фоне применения препарата Тасигна^® отмечалось повышение концентрации холестерина в сыворотке крови. Следует проводить оценку липидного профиля до начала лечения, а также при необходимости — во время лечения препаратом Тасигна^®.

На фоне применения препарата Тасигна^® отмечалось повышение концентрации глюкозы в плазме крови. Следует оценивать концентрацию глюкозы в плазме крови до начала лечения, а также при необходимости — во время лечения препаратом Тасигна^®.

Вследствие риска развития синдрома лизиса опухоли перед назначением препарата следует при необходимости скорректировать клинически выраженную дегидратацию и повышенную концентрацию мочевой кислоты у пациентов.

Лечение впервые выявленного, положительного по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронического миелоидного лейкоза (ХМЛ) в хронической фазе: взрослым рекомендован прием препарата Тасигна^® в дозе 300 мг 2 раза в сутки.

Лечение Ph+ ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб: взрослым рекомендован прием препарата Тасигна^® в дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Лечение препаратом проводят до тех пор, пока сохраняется клинический эффект.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени. Поскольку при назначении нилотиниба пациентам с нарушениями функции печени не отмечалось значительное изменение фармакокинетических параметров нилотиниба, у данной категории больных не требуется коррекция режима дозирования препарата Тасигна^®. Тем не менее, применять препарат Тасигна^® у этих пациентов требуется с осторожностью.

Нарушение функции почек. Данных по применению препарата Тасигна^® у пациентов с нарушением функции почек (концентрация креатинина в плазме крови в 1,5 раза >ВГН) нет. Поскольку почки не играют существенной роли в выведении нилотиниба и его метаболитов, не ожидается снижение общего клиренса при применении препарата Тасигна^® у данной категории пациентов.

Нарушения со стороны ССС. Поскольку клинические данные по применению препарата Тасигна^® у пациентов с тяжелыми заболеваниями сердца (в т.ч. нестабильная стенокардия, неконтролируемая ХСН, выраженная брадикардия или недавно перенесенный инфаркт миокарда) отсутствуют, следует с осторожностью назначать препарат этим пациентам.

Пациенты ≥65 лет. В клинических исследованиях пациенты ≥65 лет с впервые выявленным Ph+ ХМЛ в хронической фазе и с Ph+ ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации с непереносимостью или резистентностью к предшествующей терапии, включая иматиниб, составляли 12 и 30% от общего числа больных соответственно. Существенных отличий в эффективности и безопасности применения препарата Тасигна^® у данной категории больных в сравнении с пациентами от 18 до 65 лет выявлено не было.

Дети (до 18 лет). Безопасность и эффективность препарата у детей и подростков до 18 лет не изучена.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных нежелательных явлений со стороны системы кроветворения (тяжелая тромбоцитопения, нейтропения)

При возникновении нейтропении и тромбоцитопении, не связанных с основным заболеванием, требуется временная отмена препарата или уменьшение его дозы, в зависимости от степени выраженности этих нежелательных явлений.

Коррекция режима дозирования при развитии серьезных негематологических нежелательных явлений

При развитии умеренно выраженных или тяжелых негематологических нежелательных явлений, связанных с приемом препарата, терапию препаратом Тасигна^® следует прервать.

После исчезновения нежелательных явлений лечение препаратом может быть возобновлено в дозе 400 мг 1 раз в сутки. При необходимости возможно повышение дозы препарата до 300 мг 2 раза в сутки у пациентов с впервые выявленным Ph+ ХМЛ в хронической фазе и до 400 мг 2 раза в сутки при терапии Ph+ ХМЛ в хронической фазе и фазе акселерации у взрослых пациентов при непереносимости или резистентности к предшествующей терапии, включая иматиниб.

При повышении активности липазы крови в 2 раза выше ВГН, концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН или печеночных трансаминаз в 5 раз выше ВГН дозу препарата Тасигна^® рекомендуется снизить до 400 мг 1 раз в сутки или временно прервать терапию.

Препарат противопоказан при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Во время терапии Тасигной пациентам, особенно женщинам детородного возраста, следует использовать надежные способы контрацепции.

повышенная чувствительность к компонентам препарата;

беременность;

период лактации (грудного вскармливания);

детский и подростковый возраст до 18 лет (данные по применению отсутствуют).

С осторожностью применять у пациентов с удлиненным интервалом QT_c на ЭКГ (у пациентов с гипокалиемией или гипомагниемией, с врожденным удлинением интервала QT_c, получающих лечение антиаритмическими препаратами или другими препаратами, удлиняющими интервал QT_c, при применении антрациклинов в высокой суммарной дозе), с наследственной непереносимостью галактозы, тяжелым дефицитом лактазы или нарушением всасывания глюкозы-галактозы, при панкреатите в анамнезе (состав препарата входит лактоза), печеночной недостаточности.

Наиболее частыми негематологическими побочными эффектами, связанными с применением препарата, были сыпь, кожный зуд, тошнота, головная боль, повышенная утомляемость, запор и диарея. Большинство побочных эффектов было умеренно выражено. Менее часто наблюдались умеренно выраженные боли в костях, артралгия, спазм мышц и периферические отеки.

Определение частоты побочных реакций: очень часто — ≥1/10, часто — ≥1/100, но <1/10, иногда — ≥1/1000, но <1/100. Отдельно представлены нежелательные явления с неизвестной частотой. Частота развития нежелательных реакций, отмечаемых в более чем в 5% случаев, представлена в скобках.

Инфекционные заболевания: иногда — пневмония, инфекции мочевыводящих путей, фарингит, гастроэнтерит; с неизвестной частотой — сепсис, бронхит, герпетическая инфекция (простой герпес), кандидоз.

Со стороны системы кроветворения: очень часто — тромбоцитопения (27%), нейтропения (15%), анемия (13%); часто — фебрильная нейтропения, панцитопения; с неизвестной частотой — тромбоцитемия, лейкоцитоз.

Со стороны обмена веществ: очень часто — повышение активности липазы; часто — повышение в плазме крови активности амилазы, КФК, ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина, уровня глюкозы; гипомагниемия, гиперкалиемия, гипергликемия, снижение или повышение массы тела; иногда — гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, дегидратация, гипогликемия; с неизвестной частотой — гиперкальциемия, гиперфосфатемия, повышение в плазме крови активности тропонина, конъюгированного билирубина. У пациентов отмечалось асимптомное повышение уровня липазы в сыворотке крови. В отдельных случаях это повышение сопровождалось клиническими симптомами, такими как абдоминальная боль, или развивалось на фоне панкреатита.

Со стороны эндокринной системы: иногда — гипертиреоидизм; с неизвестной частотой — гипотиреоидизм, тиреоидит, сахарный диабет.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: очень часто — головная боль (15%); часто — головокружение, парестезии, бессонница; иногда — внутричерепное кровоизлияние, мигрень, тремор, гипестезия, гиперестезия, депрессия, тревожность; с неизвестной частотой — отек мозга, потеря сознания, неврит зрительного нерва и периферическая невропатия, спутанность сознания, дезориентация.

Со стороны органов чувств: часто — вертиго; иногда — внутриглазное кровоизлияние, снижение остроты зрения, периорбитальный отек, конъюнктивит, раздражение глаз, синдром «сухого» глаза; с неизвестной частотой — отек диска зрительного нерва, диплопия, затуманивание зрения, светобоязнь, припухлость век, блефарит, боль в глазу, снижение остроты слуха, боль в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — сердцебиение, увеличение интервала QT на ЭКГ, приливы крови к лицу, повышение АД; иногда — сердечная недостаточность, стенокардия, фибрилляция предсердий, перикардиальный выпот, ИБС, кардиомегалия, появление шумов в сердце, брадикардия, гипертензивный криз, гематомы;  с неизвестной частотой — инфаркт миокарда, перикардит, трепетание предсердий, экстрасистолия, геморрагический шок, снижение АД, тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка в состоянии покоя и при физической нагрузке, кашель, дисфония; иногда — отек легких, плевральный выпот, интерстициальные заболевания легких, боль в грудной клетке, плеврит, носовое кровотечение, боль в области глотки и/или гортани, раздражение слизистой оболочки глотки; с неизвестной частотой — легочная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — тошнота (19%), запоры (11%), диарея (11%); часто — рвота (9%), боль в животе (5%), анорексия (5%), абдоминальный дискомфорт, диспепсия, метеоризм; повышение в плазме крови активности ЩФ, АЛТ, АСТ, ГГТ, уровня билирубина; иногда — повышение в плазме крови активности ЛДГ, панкреатит, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, гастроэзофагеальный рефлюкс, стоматит, сухость во рту, повышение или снижение аппетита, гепатит; с неизвестной частотой — перфорация желудочно-кишечных язв, ретроперитонеальное кровоизлияние, рвота с кровью, язва желудка, язвенный эзофагит, частичная кишечная непроходимость, гепатомегалия, желтуха, повышение в плазме крови уровня конъюгированного билирубина.

Дерматологические реакции: очень часто — сыпь (26%), зуд (22%); часто — алопеция (7%), экзема, крапивница, гипергидроз, сухость кожи; иногда — эксфолиативная сыпь, экхимозы; с неизвестной частотой — узловатая эритема, язвы кожи, петехии, повышенная фоточувствительность.

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия (8%), артралгия (6%), боль в костях (6%), спазм мышц (6%); иногда  — мышечная слабость; с неизвестной частотой — артрит, отеки суставов.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда — дизурия, болезненные позывы на мочеиспускание, никтурия, поллакиурия, повышение в плазме крови уровня креатинина, мочевины; с неизвестной частотой — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы: иногда — боль в молочной железе, эректильная дисфункция, гинекомастия.

Прочие: очень часто — повышенная утомляемость (16%), часто — астения (6%), задержка жидкости и отеки (5%), повышение температуры тела, ночная потливость; иногда — боль в груди, отеки лица, отеки ног, гриппоподобный синдром, озноб, общее недомогание.

Плевральный и перикардиальный выпот, а также другие осложнения, являющиеся следствием задержки жидкости, застойная сердечная недостаточность, удлинение интервала QT_c свыше 500 мс наблюдались у менее 1% пациентов, принимающих препарат Тасигна. Преходящих или продолжительных эпизодов аритмии типа «пируэт» не отмечалось. О развитии желудочно-кишечного кровотечения и кровоизлияния в ЦНС сообщалось у 3 и 1% пациента соответственно.

О передозировке препарата не сообщалось.

Лечение: в случае передозировки Тасигны необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, а также назначить соответствующую симптоматическую терапию.

Препараты, которые способны повышать концентрацию нилотиниба в плазме крови

Нилотиниб метаболизируется главным образом в печени, а также является субстратом для системы выведения многих ЛС — P-гликопротеина (P-gp). На абсорбцию и последующую элиминацию Тасигны могут повлиять препараты, действующие на CYP3A4 и/или Pgp.

Биодоступность нилотиниба у здоровых добровольцев увеличивалась в 3 раза при одновременном применении с сильным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом. Следует избегать одновременного применения нилотиниба с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4 (в т.ч. с кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, ритонавиром, кларитромицином и телитромицином), и рассмотреть возможность альтернативной терапии ЛС, неингибирующими или незначительно ингибирующими CYP3A4. При необходимости лечения препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, лечение Тасигной должно быть по возможности приостановлено. При необходимости совместного применения Тасигны с препаратами, являющимися сильными ингибиторами CYP3A4, необходимо проводить тщательный индивидуальный контроль для выявления возможного удлинения интервала QT_c.

Следует также избегать одновременного применения Тасигны с грейпфрутовым соком и другими продуктами, являющимися известными ингибиторами CYP3A4.

Препараты, которые способны снижать концентрацию нилотиниба в плазме крови

Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм нилотиниба и снижать его концентрацию в плазме крови. При одновременном приеме с лекарственными препаратами, являющимися индукторами CYP3A4 (в т.ч. фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал и зверобой), возможно снижение концентрации нилотиниба. При необходимости терапии препаратами, являющимися индукторами CYP3A4, следует рассмотреть возможность применения других средств, оказывающих меньшее индуцирующее влияние на CYP3A4.

Влияние нилотиниба на концентрацию в плазме препаратов, применяемых в качестве сопутствующей терапии

Нилотиниб, являясь конкурентным ингибитором CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6 in vitro, потенциально может повышать концентрацию ЛС, элиминирующихся при участии этих ферментов. Кроме того, при однократном применении Тасигны с мидазоламом у здоровых добровольцев отмечалось повышение концентрации мидазолама на 30%. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении Тасигны с препаратами, являющимися субстратами этих ферментов и имеющими узкий терапевтический диапазон. Поскольку варфарин метаболизируется при участии CYP2C9 и CYP3A4, необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина с Тасигной и рассмотреть возможность терапии другими антикоагулянтами.

Антиаритмические препараты и другие ЛС, вызывающие удлинение интервала QT

Следует соблюдать осторожность при применении нилотиниба вместе с ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (например с амиодароном, дизопирамидом, галофантрином, кларитромицином, галоперидолом или метадоном).

Другие виды взаимодействия, которые могут повлиять на концентрацию нилотиниба в сыворотке крови

При одновременном приеме с пищей отмечается увеличение абсорбции нилотиниба, приводящее к повышению плазменной концентрации препарата.

При необходимости, возможно применение Тасигны вместе со стимуляторами гемопоэза, такими как эритропоэтины, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, а также с гидроксикарбамидом и анагрелидом.

Лечение должны осуществлять специалисты, имеющие опыт лечения ХМЛ.

Поскольку при применении Тасигны возможно развитие тромбоцитопении, нейтропении и анемии (наиболее часто у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации), следует проводить клинический анализ крови каждые 2 нед в течение первых 2 мес терапии препаратом, а затем — ежемесячно или в случае клинической необходимости. Миелосупрессия, возникающая на фоне терапии, как правило, является обратимой и управляемой. Нормализации количества тромбоцитов и нейтрофилов обычно удавалось достигнуть после временного прекращения терапии Тасигной или снижения дозы препарата.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение или зрительные нарушения, а также другие нежелательные реакции, могут отрицательно влиять на способность к управлению автотранспортом и занятиям потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Капсулы, 150 мг и 200 мг. В блистере из ПВХ/ПВДХ, 4 или 8 шт.

7 блистеров по 4 капс. в картонной пачке — недельная упаковка (28 капс.).

5 блистеров по 8 капс. в картонной пачке — 10-дневная упаковка (40 капс.).

4 недельные упаковки (4×28) в картонной коробке — месячная упаковка (112 капс.).

3 10-дневные упаковки (3×40) в картонной коробке — 30-дневная упаковка (120 капс.).

По рецепту.

Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария.

Владелец регистрационного удостоверения: Новартис Фарма АГ. Лихтштрассе 35, 4056, Базель, Швейцария.

В случае упаковки в РФ дополнительно указывают: упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)/выпускающий контроль качества: ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА», Россия.

Организация, принимающая претензии потребителей: ОАО «ФАРМСТАНДАРТ-УФАВИТА». 450077, Россия, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Тел./факс: (347) 272-92-85.

www.pharmstd.ru

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 72, корп. 3.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.